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Kapitel: HirntumorenPrimäre ZNS-Lymphome (PZNSL)Entwicklungsstufe: S2kVollständig überarbeitet: Juli 2014 Juli 2014Online seit: 8. Januar 2015Gültig bis: 31.12.2017AWMF-Registernummer: 030/059FederführendProf. Dr. Uwe Schlegel, [email protected] Dr. Gerhard erzeichnisWas gibt es Neues?Die wichtigsten Empfehlungen auf einen BlickDefinition und KlassifikationDiagnostikTherapiePraktisches VorgehenBesondere BehandlungssituationenNachsorgeBesonderheiten für die Schweiz und anzierung der LeitlinieMethodik der LeitlinienentwicklungVerabschiedung durch beteiligte FachgesellschaftenAktualisierungLiteraturWas gibt es Neues?Eine intensivierte konventionelle Chemotherapie ohne Ganzhirnbestrahlung mit Hochdosis Cytarabin (HDAra-C)und Etoposid als Konsolidierung nach einer Induktionstherapie mit Hochdosis Methotrexat (HDMTX), Temozolomidund Rituximab zeigte bei 44 Patienten in einer Phase II-Studie eine progressionsfreie Überlebensfraktion nach 2Jahren (PFÜ-2) von 57%, wobei zwischen Patienten 60 Jahre und jüngeren kein Unterschied bestand(Rubenstein et al. 2013).Eine Chemoimmuntherapie,bestehend aus HDMTX, Procarbazin, Vincristin und Rituximab über 5 bis 7 Zyklen mitanschließender dosisreduzierter Ganzhirnbestrahlung von 13 X 1,8 Gray (Gy) (23,4 Gy) bei kompletter Remission(CR) und von 25 X 1,8Gy (45 Gy) bei partieller Remission (RP) nach Induktionstherapie erzielte in einer anderenPhase II-Studie bei 52 Patienten ebenfalls eine PFÜ-2 von 57% (Morris et al. 2013).Retrospektive Analysen legen eine zusätzliche Wirksamkeit von Rituximab in der Primärtherapie nahe, wenn diesmit einer HDMTX basierten Chemotherapie kombiniert wird (Birnbaum et al. 2012, Gregory et al. 2013). DiesesKonzept wird in mehreren randomisierten Therapiestudien evaluiert.1

Die Langzeitbeobachtung von 43 jüngeren Patienten (gepoolt aus einer oligozentrischen Phase II-Studie und auseiner kleinen unizentrischen Serie), die als Primärtherapie eine Hochdosischemotherapie mit autologerStammzelltransplantation (HDASCT) und fakultativer Ganzhirnbestrahlung erhalten hatten, zeigte ein medianesGesamtüberleben von 104 Monaten; 8 Langzeitüberleber zeigten klinisch manifeste neurotoxische Spätfolgen; allediese waren bestrahlt worden (Kasenda et al. 2012).Eine multizentrische retrospektive Analyse von Langzeitüberlebern nach HDMTX-basierter Therapie mit oder ohneGanzhirnbestrahlung erbrachte eine signifikante höhere Inzidenz kognitiver Funktionseinbußen nach kombinierterStrahlen- und Chemotherapie als nach Chemotherapie allein (Doolittle et al. 2013).Eine post hoc Analyse der größten randomisierten Therapiestudie (German PCNSL study group 1-trial,GPCNSL-SG1) zur Wertigkeit der Ganzhirnbestrahlung in der Primärtherapie stellt den primären Verzicht auf eineTumorresektion bei unifokaler Erkrankung in Frage (Weller et al. 2012).Eine weitere post hoc Analyse der G-PCNSL-SG1 bestätigte die deutlich schlechtere Prognose älterer Patienten( 70 Jahre) mit schlechterer Ansprechrate sowie kürzerem progressionsfreiem- und Gesamtüberleben. Derdeutlichste Unterschied zeigte sich für die Dauer des progressionsfreien Überlebens bei CR Patienten: 35 Monatebei jüngeren versus 16.1 Monate bei älteren Patienten (p 0.024) (Roth et al. 2012).Die wichtigsten Empfehlungen auf einen BlickDie Diagnose erfordert eine histopathologische Sicherung, die in der Regel anhand einer stereotaktischentnommenen Gewebeprobe erfolgt.Zur weiteren Diagnostik müssen eine augenärztliche Untersuchung inklusive Spaltlampenuntersuchung und eineLiquoruntersuchung erfolgen.Das Staging umfasst CT-Thorax/Abdomen zum Ausschluss eines systemischen Lymphoms und einen HIV-Test.Bei unifokaler Erkrankung sollte eine Resektion in Betracht gezogen werden.Außerhalb von Therapiestudien soll in der Erstlinientherapie auf die Ganzhirnbestrahlung verzichtet werden, da siedas Gesamtüberleben nicht verlängert, aber mit neurotoxischen Spätfolgen assoziiert ist.Welche Chemotherapie bei PZNSL am wirksamsten und gleichzeitig am wenigsten toxisch ist, wird derzeit inklinischen Studien untersucht. Daher wird der Einschluss von Patienten in prospektive Therapiestudien empfohlen.Außerhalb von Studien sollte eine HDMTX-basierte Chemotherapie mit einer Einzeldosis von mindestens 3 g/m2Körperoberfläche (KOF) MTX über mindestens 6 Zyklen durchgeführt werden.Die Kombination von HDMTX mit anderen Zytostatika, z.B. mit hochdosiertem Ara-C oder Ifosfamid, erhöht dieAnsprechrate bei allerdings erhöhter Toxizität. Obwohl eine Verlängerung der Überlebenszeit durch dieseIntensivierung der Primärtherapie nicht belegt ist, andererseits aber die Ansprechraten und die Langzeitkontrolleunter HDMTX-Monotherapie nicht zufriedenstellend sind, erscheint eine solche Intensivierung der Primärtherapienach sorgfältiger Abwägung gerechtfertigt.Im Rezidiv soll bei Patienten in gutem Allgemeinzustand eine Thiotepa-basierte Hochdosischemotherapie mitnachfolgender autologer Stammzelltransplantation erwogen werden. Alternativ kommen verschiedeneRezidivprotokolle in Frage, ggf. kann bei längerem Intervall eine Re-Exposition mit HDMTX zu Remissionenführen. Kann eine Chemotherapie nicht durchgeführt werden, empfiehlt sich die alleinige Ganzhirnbestrahlung mitz.B. 20 X 2 Gy oder 30 X 1,5 Gy unter palliativem Therapieansatz.Definition und KlassifikationBegriffsdefinitionPrimäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind aggressive Non-Hodgkin-Lymphome, die bei Diagnosestellung auf dasGehirnparenchym, die Meningen und/oder das Rückenmark beschränkt sind. In ca. 10 % der Fälle sind die Augen inForm einer Retina-, Uvea- oder Glaskörperinfiltration betroffen.KlassifikationPZNSL entsprechen in mehr als 95 % der Fälle einem hochmalignen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom vom diffusgroßzelligen Typ. Man unterscheidet PZNSL bei immunkompetenten Patienten von solchen, die in Assoziation miteinem angeborenen oder erworbenen Immundefekt auftreten. Auch wenn diese Tumoren wesentliche morphologischeCharakteristika teilen, unterscheiden sie sich prinzipiell in ihrer Pathogenese.PZNSL machen ca. 2–3 % aller primären intrakraniellen Tumoren aus mit einem Häufigkeitsgipfel im 5.–7.Lebensjahrzehnt. Die Inzidenz bei Patienten mit HIV-Infektion ist durch die Einführung der hochaktiven antiretroviralenTherapie drastisch zurückgegangen, steigt aber in der älteren Population. Die mediane Überlebenszeit ohne Therapiebeträgt 1- 2 Monate und mit der Gabe von Kortikosteroiden allein 2 – 3 Monate.Klinisch zeigen mehr als 50 % der Patienten ein hirnorganisches Psychosyndrom, seltener sind fokale neurologischeSymptome, Anfälle und Hirnnervensymptome. Die Kernspintomografie ist die sensitivste Nachweismethode der in derRegel intensiv Kontrastmittel aufnehmenden, oft periventrikulär lokalisierten uni- oder multilokulärenRaumforderungen. Der Liquor zeigt eine Beteiligung bei nicht mehr als 10 – 20 % der Patienten, auch wenn2

immunzytologische oder molekulargenetische Untersuchungen benutzt werden (Fischer et al. 2008, Korfel et al.2012).DiagnostikAnamnese mit besonderem Augenmerk auf längerfristige Immunsuppressionklinisch-neurologische Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf Zeichen erhöhten intrakraniellen DrucksMagnetresonanztomografie des Gehirns ohne und mit GadoliniumLiquordiagnostik inklusive einer Liquorzytologie, auch bei normaler Zellzahl. Ergänzend wird eineDurchflusszytometrie mit Antikörpern gegen B-Zell-(CD19, CD20, Kappa/Lambda-Leichtketten ) sowie T-ZellOberflächenantigene empfohlen, insbesondere wenn die Zellzahl erhöht ist. Der Nachweis bestimmter microRNAsim Liquor von unbehandelten PZNSL Patienten scheint zwar hochspezifisch und sensitiv (Baraniskin et al. 2011),muss jedoch an großen Kollektiven validiert werden. Bei erhöhtem intrakraniellem Druck ist die Lumbalpunktionkontraindiziert.augenärztliche Untersuchung inklusive Spaltlampenuntersuchungsystemisches Staging mit- Palpation der peripheren Lymphknoten- CT des Halses, Thorax und Abdomens (ggf. PET-CT)- Knochenmarkdiagnostik (Zytologie, Histologie und Immunphänotypisierung)- Palpation und Ultraschall der HodenHIV-TestGrundsätzlich muss eine histologische Diagnosesicherung, vorzugsweise mittels stereotaktischer Biopsie,durchgeführt werden. Vor Entnahme der Gewebeprobe muss die Gabe von Steroiden, wenn möglich, vermiedenwerden, da diese die histologische Diagnose eines Lymphoms erschwert oder verhindert. Die Biopsie ist nachRückbildung zerebraler Läsionen unter Steroiden nicht aussichtsreich und sollte erst bei erneuter Progredienznach Möglichkeit ohne Steroide durchgeführt werden. Steroide sind vor der Diagnosesicherung möglichst zuvermeiden, außer wenn eine Hirndrucksymptomatik nicht anders beherrscht werden kann. Nur in Ausnahmefällenkann die Diagnose allein aus dem Liquor oder – bei Nachweis eines Glaskörperbefalls / subretinaler Infiltrate – ausGlaskörperaspirat / chorioretinaler Biopsie allein gestellt werden.Erst bei Ausschluss eines systemischen Lymphoms (okulärer Befall gilt als ZNS-Befall) durch dieses Staging wird dieDiagnose eines PZNSL gestellt.1.1.3.TherapieTypisch, aber nicht spezifisch für PZNSL ist eine Remission der zerebralen Läsionen nach Gabe von Steroiden in ca.40 % der Fälle. Diese Remissionen dauern in der Regel nur wenige Wochen oder Monate, können aber inAusnahmefällen mehrere Jahre anhalten. Wegen seiner bei Lymphomen zytotoxischen und antiödematösen Wirkungwar Dexamethason 3 X 8mg pro die über 10 Tage Bestandteil des 1. Chemotherapiezyklus in der G-PCNSL-SG1Studie (Thiel 2010). Für die zusätzliche therapeutische Effektivität dieses Vorgehens gibt es keine Evidenz. Eine übermehrere Wochen durchgeführte Steroidmedikation ist jedoch immunsupprimierend und es besteht Konsens darüber,dass Steroide so rasch wie möglich – spätestens nach dem 1. Therapiezyklus - ausgeschlichen und abgesetzt werdensollen, um die Infektgefährdung der PCNSL Patienten zu reduzieren.Der Versuch einer neurochirurgischen Extirpation eines zerebralen Lymphoms galt bislang als grundsätzlich nichtindiziert, allerdings basierend auf einer unzureichenden Datenlage (Weller et al. 2012). Eine retrospektive Analyse vonDaten der größten multizentrischen Phase III-Studie bei PZNSL (Thiel et al. 2010) im Hinblick auf die Wirksamkeit deroperativen Resektion stellt diese Sicht für unilokuläre Läsionen in Frage. Bei 137 der 526 evaluierbaren Patientenwurde eine Resektion durchgeführt, davon bei 67 (13%) makroskopisch komplett und bei 70 (14%) subtotal. Diealleinige Biopsie war mit einem signifikant kürzerem progressionsfreien Überleben (Hazardratio (HR): 1.39, 95%Konfidenzintervall (CI) : 1.10-1.74) und Gesamtüberleben (HR: 1.33, 95% CI: 1.04-1.70) assoziiert verglichen mit derResektion (sowohl total als auch subtotal), ohne dass in den Gruppen signifikante Unterschiede bezüglich Alter undAllgemeinzustand bestanden. Allerdings, wenn kontrolliert im Hinblick auf die Anzahl der Läsionen, blieb die HR fürdas progressionsfreie Überleben unverändert (HR 1.37; P .009), verkleinerte sich jedoch für dasGesamtüberleben. (HR 1.27; P .085). Hier war die Resektion (total und subtotal) mit einem signifikant längerenprogressionsfreien Überleben, nicht Gesamtüberleben, verbunden (Weller at al. 2012). Die retrospektive Auswertungund die Tatsache, dass heute Systemtherapien zur Kontrolle der Erkrankung eingesetzt werden, die wahrscheinlicheffektiver sind als die in der ausgewerteten Studie, erlauben nicht, eine generelle Empfehlung für die primäreResektion aus diesen Daten abzuleiten.1.1.3.1. Alleinige ChemotherapieZahlreiche unizentrische und oligozentrische Serien belegen die Wirksamkeit einer alleinigen Chemotherapie beiPZNSL. In der NOA-03-Studie wurde die Wirksamkeit einer systemischen Monotherapie mit MTX in einer Einzeldosisvon 8 g/m2 KOF über mehrere Zyklen untersucht. Die Gesamtremissionsrate lag bei nur 35 %, sodass die Studie nach3

37 evaluierbaren Patienten vorzeitig abgebrochen wurde. Die 2-Jahres-Überlebensfraktion lag bei 51 % (Herrlinger etal. 2005). Eine oligozentrische Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit einer kombinierten systemischen undintraventrikulären Polychemotherapie ergab bei 65 evaluierbaren Patienten eine Gesamtremissionsrate von 71 % undeine mediane Überlebenszeit von 50 Monaten (Pels et al. 2003) und zeigte nach mehr als 8 Jahren medianerBeobachtungszeit für die bis 60-Jährigen eine Überlebensfraktion von über 50 % bei unbeeinträchtigter kognitiverFunktion und guter Lebensqualität (Juergens et al. 2010). Diese Ergebnisse konnten ohne intraventrikuläre Therapienicht reproduziert werden (Pels et al. 2009). In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde bei 79 Patienten MTX 3,5g/m² allein oder in Kombination mit Ara-C 2 2 g/m² über 2 Tage alle 3 Wochen verglichen, wobei in beiden Armendie konsolidierende Ganzhirnbestrahlung erfolgte. Die Zugabe von Ara-C resultierte in einer signifikant besseren Ratekompletter Remissionen von 46 % gegenüber ungewöhnlich niedrigen 18 % mit MTX allein (p 0,006), diewahrscheinlich auf die unzureichende Dichte der MTX-Gaben zurückzuführen sind; auch das progressionsfreie3-Jahres-Überleben war mit der Kombination signifikant höher (46 % vs. 32 %, p 0,07) (Ferreri et al. 2009). Dass derVorteil der Kombination bei unzureichender Dichte der HDMTX-Gaben erzielt wurde (mit einer sonst nie berichtetenniedrigen Ansprechrate auf MTX allein), relativiert diese Daten; die Kombination ist nach einer Cochrane Analyse(Bergner et al 2012) daher nicht „Standard".Mehrere Konzepte zur Intensivierung der konventionellen Chemotherapie wurden in einarmigen Studien mit z.T.vielversprechenden Ergebnissen untersucht: Eine oligozentrische Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit einerkombinierten systemischen und intraventrikulären Polychemotherapie ergab bei 65 Patienten eineGesamtremissionsrate von 71 % und eine medianes Gesamtüberleben von 50 Monaten (Pels et al. 2003); sie zeigtenach mehr als 8 Jahren medianer Beobachtungszeit für die bis 60-Jährigen eine Überlebensfraktion von über 50 %bei unbeeinträchtigter kognitiver Funktion und guter Lebensqualität (Juergens et al. 2010). Ein von der USamerikanischen „Cancer und Leukemia Group B" entwickeltes Protokoll kombinierte eine Induktionstherapiebestehend aus HDMTX, Temozolomid und Rituximab mit einer Konsolidierungstherapie aus HDAra-C und Etoposidüber mehrere Zyklen. Die so behandelten 44 Patienten zeigten eine PFÜ-Rate nach 2 Jahren von 57% (Rubenstein etal. 2013).Aus der Gesamtheit der Daten zur alleinigen Chemotherapie der PZNSL lässt sich folgern:Chemotherapieprotokolle, die bei hochmalignen systemischen Non-Hodgkin-Lymphomen wirksam sind, sind beiPZNSL ineffektiv.Das wirksamste Chemotherapeutikum bei PZNSL ist MTX, mindestens 1,5 g/m2 KOF pro Einzeldosis, wobei diehöchsten Serumspiegel mit einer Infusion über 4 Stunden erreicht werden.MTX allein ist für eine dauerhafte Tumorkontrolle meist nicht ausreichend.Die Kombination von MTX mit anderen Zytostatika ist wirksamer als die Monotherapie mit MTX (Ferreri et al. 2002,Ferreri et al. 2009, Juergens et al 2010).1.1.3.2. Konventionelle StrahlentherapieBei mindestens 50% der Patienten mit PZNSL lässt sich durch eine alleinige Ganzhirnbestrahlung mit 40 – 60 Gy einekomplette Tumorremission erreichen. Die Strahlentherapie ist jedoch nicht kurativ, da Rezidive bei mehr als 90 % derPatienten auftreten und in ca. 80 % der Fälle lokoregional die bestrahlte Region betreffen (Nelson 1999). Die medianeÜberlebenszeit nach alleiniger Ganzhirnbestrahlung beträgt 12 – 18 Monate und ist für über 60-jährige Patienten nochkürzer. Diese Ergebnisse können weder durch eine Modifikation der Strahlentherapie (Ganzhirnbestrahlung mitlokalem Boost, Bestrahlung der gesamten Neuroachse) noch durch eine Dosiserhöhung über 50 GyGanzhirnbestrahlung verbessert werden. Die Ganzhirnbestrahlung eines PZNSL wird in Form eines Helmfelds unterEinschluss der Schädelbasis und der Halswirbelkörper 1 und 2 durchgeführt. Neurotoxische Folgeschäden betreffenmindestens 10 % aller Patienten (Nelson 1999).Obwohl die alleinige Strahlentherapie nicht randomisiert mit einer alleinigen Chemotherapie oder mit einerKombination von Chemotherapie und Strahlentherapie verglichen wurde, ist sie nicht als Therapie der ersten Wahlnach Diagnose eines PZNSL bei immunkompetenten Patienten anzusehen (Weller 2014). Die alleinigeStrahlentherapie erreicht unter palliativen Gesichtspunkten auch bei immuninkompetenten Patienten eineVerbesserung des Karnofsky-Index bzw. eine Besserung der Symptome zwischen 20 und 40 % bei einerGesamtansprechrate bis 60 % nach Dosierungen zwischen 30 und 36 Gy in konventioneller Fraktionierung (Corn etal. 1997).1.1.3.3. Chemotherapie plus StrahlentherapieUm die Behandlungsergebnisse der alleinigen Ganzhirnbestrahlung zu verbessern, wurde in zahlreichen, teilsunizentrisch, teils multizentrisch untersuchten Behandlungskonzepten eine Kombination aus Strahlentherapie undChemotherapie durchgeführt. Die Kombination einer HDMTX-basierten Chemotherapie mit einer Ganzhirnbestrahlungist allerdings häufiger mit neurotoxischen Spätfolgen verbunden als die Chemotherapie allein (Omuro et al. 2005,Correa et al. 2007). Daher wurde in der bisher größten Therapiestudie zu PZNSL überprüft, ob auf dieGanzhirnbestrahlung in der Erstlinientherapie verzichtet werden kann (Thiel et al. 2010). In die multizentrische Phase-4

III-Studie wurden in Deutschland 551 immunkompetente Patienten eingeschlossen, die mit einer systemischenHDMTX-Therapie mit 4 g/m2 an Tag 1 (initial als Monotherapie, seit August 2006 128 Patienten kombiniert mitIfosfamid 1,5 g/m2 an den Tagen 3–5) über 6 Zyklen alle 2 Wochen behandelt werden sollten. Bei CR sollterandomisiert eine sofortige adjuvante Ganzhirnbestrahlung mit 45 Gy (in 30 Fraktionen a 1,5 Gy) mit einerSchädelbestrahlung erst im Rezidiv verglichen werden. Für alle Patienten ohne CR nach der HDMTX-basiertenTherapie sollte randomisiert zwischen der Ganzhirnbestrahlung und einer Zweitlinien-Chemotherapie mit HDAra-Cverglichen werden. Von den 526 Patienten, die alle Einschlusskriterien erfüllten, konnten 411 auf der Intent-to-treat(ITT-)Basis und 318 auf der Per-Protocol-(PP-)Basis ausgewertet werden. Zwar verfehlte die Studie ihr prädefiniertesZiel, die Nichtunterlegenheit bei Verzicht auf Strahlentherapie statistisch zu beweisen, es zeigte sich jedoch keinsignifikanter Unterschied zwischen den beiden Armen in Bezug auf den primären Endpunkt, das Gesamtüberleben,weder für die ITT- noch für die PP-Population. Es fanden sich lediglich Unterschiede im progressionsfreien Überlebenzugunsten der sofort bestrahlten Patienten, die in einigen Subpopulationen signifikant waren (Thiel et al. 2010). EineStudie zur Dosis-reduzierten Ganzhirnbestrahlung mit 13 X 1,8 Gy (23,4 Gy) bei Patienten mit CR auf eineInduktionstherapie bestehend aus HDMTX, Procarbazin,Vincristin und Rituximab über 5 bis 7 Zyklen erbrachte zwarfür die 31 (60%) der 52 eingeschlossenen Patienten mit CR eine PFÜ-Rate nach 2 Jahren von 77%, für dieGesamtgruppe jedoch nur 57%, wobei die 21 Patienten ohne CR nach Induktionstherapie mit 25 X 1,8 Gy bestrahltworden waren (Morris et al. 2013). Nach Ganzhirnbestrahlung erhielten die Patienten noch HDAra-C. Daten zurNeurotoxizität zeigen nach einer medianen Beobachtungszeit von 5,9 Jahren noch keine relevanten kognitivenEinbrüche.1.1.3.4. HochdosistherapieAngesichts der im Vergleich mit hochmalignen systemischen Lymphomen deutlich schlechteren Prognose der PZNSLunter konventionell dosierten Chemotherapie wurde bei jüngeren Patienten eine primäre Intensivierung in Sinne einerHochdosistherapie gefolgt von autologer Stammzell-Transplantation (HDASCT) untersucht. In einer prospektivendeutschen Studie wurden 30 Patienten bis zum 65. Lebensjahr mit einer sequenziellen Chemotherapie mit HDMTX,dann HDAra-C/Thiotepa, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit Thiotepa und BCNU sowie autologer StammzellTransplantation (HDASCT) mit einer abschließenden Ganzhirnbestrahlung (45 X 1 Gy für Patienten mit CR und 50 X 1Gy für Patienten mit PR, jeweils als hyperfraktionierte Strahlentherapie mit 2 Bestrahlungen pro Tag) behandelt. Vondiesen 30 Patienten durchliefen 21 die gesamte Therapie. Diese 21 Patienten zeigten alle eine CR, die 5-JahresÜberlebensrate betrug für die Intent-to-treat-Patienten 69 %, für Patienten nach Hochdosistherapie 87% (n 23)(Illerhaus et al. 2006). In einer multizentrischen Studie mit diesem Freiburger Protokoll erfolgte eine im Vergleich zurVorläuferstudie eskalierte Chemotherapie; die anschließende Ganzhirnbestrahlung wurde nur bei ungenügendemAnsprechen auf die Chemotherapie durchgeführt. Die Langzeitbeobachtung von 43 Patienten (gepoolt aus deroligozentrischen Phase II-Studie und aus einer kleinen unizentrischen Serie), die als Primärtherapie eine HDASCTund fakultativer Ganzhirnbestrahlung (nur bei PR) erhalten hatten, zeigte ein medianes Gesamtüberleben von 104Monaten; 8 Langzeitüberleber zeigten neurotoxische Spätfolgen; alle diese waren bestrahlt worden (Kasenda et al.2012).1.1.3.5. ImmuntherapieDer CD20-Antikörper Rituximab wird bereits breit in zahlreichen klinischen Studien zum PZNSL eingesetzt und führt inEinzelfällen auch als Monotherapie nach HDMTX-Versagen (Batchelor et al. 2011) zu langfristigen Remissionen.Retrospektive Analysen legen die zusätzliche Wirksamkeit von Rituximab in der Primärtherapie nahe, wenn dies miteiner HDMTX basierten Chemotherapie kombiniert wird (Birnbaum et al. 2012, Gregory et al. 2013). Sein Stellenwertist jedoch noch nicht definiert und wird derzeit in prospektiven, multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studienevaluiert.1.1.4. Praktisches VorgehenBei klinischem und radiologischem Verdacht auf ein PZNSL ist das Vorgehen weitgehend standardisiert (siehe ClinicalPathway):Vermeiden einer Steroidgabe vor Histologiegewinnung, sofern möglichPathologische Diagnosesicherung, vorzugsweise durch stereotaktische Biopsie; bei nur wenigen Patienten ist diesdurch eine Liquoruntersuchung oder, bei klinischem Nachweis des Befalls, durch Vitrektomie/Glaskörperaspiration/chorioretinale Biopsie möglich (s.o.)Die Resektion einer singulären, gut zugänglichen Läsion muss nicht mehr als obsolet angesehen werdenaugenärztliche Untersuchung inklusive anach, wenn erforderlich, SteroidgabeAusschluss eines systemischen Lymphoms mit ZNS-Beteiligung mittels CT Hals/Thorax/Abdomen sowieKnochenmarkpunktion (Abrey et al. 2005) und Ultraschall des HodensEinleitung der Therapie ohne Verzögerung, da ein PZNSL sehr rasch wachsen und zu irreversiblen Defiziten5

führen kann.Ein durch die Tumorerkrankung niedriger Karnofsky-Index ( 50) ist kein Grund zur Therapiezurückhaltung, wennkeine anderen Einschränkungen vorliegen.Da die Frage, welche Therapie bei PZNSL am wirksamsten und gleichzeitig am wenigsten toxisch ist, zurzeit nichtbeantwortet werden kann, wird der Einschluss von Patienten in Therapiestudien empfohlen.Außerhalb von klinischen Studien ist eine HDMTX-basierte Chemotherapie über mindestens 6 Zyklen alle 2Wochen mit MTX Einzeldosen von mindestens 3 g/m2 KOF sinnvoll; die Kombination mit anderen ZNS-gängigenZytostatika, wie z.B. HD-AraC, Ifosfamid oder Thiotepa wird empfohlen.1.1.5. Besondere Behandlungssituationen1.1.5.1 ImmunsuppressionDie Inzidenz von PZNSL bei HIV ist durch die Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) drastischzurückgegangen (Hensel et al. 2011). Wurde bei einem Patienten mit HIV noch keine oder nur eine unzureichendeantiretrovirale Therapie eingeleitet, wird die Initiierung bzw. die Optimierung einer hochaktiven antiretroviralenTherapie empfohlen (DNAA 2002). Die Prognose und die therapeutischen Erfolge gelten bei PZNSL im Rahmen derHIV-Infektion als schlechter verglichen mit immunkompetenten Patienten, allerdings fehlen hierzu Daten aus größerenSerien aus der HAART-Ära. Bei Patienten ohne opportunistische Infektion, in gutem Allgemeinzustand und mit einerCD4-Zellzahl von 200/mm3 kann eine Therapie in Anlehnung an die Behandlung immunkompetenter Patientenerwogen werden. Eine Ganzhirnbestrahlung stellt zumeist eine gute Therapieoption dar: In einer Analyse von 23AIDS-assoziierten PZNSL-Patienten betrug darunter die 3-Jahres-Überlebensrate 64% (95%CI, 41.0-80.3%), wobeider Allgemeinzustand von prognostischer Bedeutung war (Nagai et al, 2010). Bei schwer immundefizienten Patientenoder Patienten im stark reduzierten Allgemeinzustand muss damit gerechnet werden, dass ein Teil bereits unter derAnti-Lymphom-Therapie verstirbt; hier ist die Beschränkung auf rein palliative Maßnahmen vertretbar.Heutzutage stellen Patienten mit chronischer Immunsuppression durch Medikamente bei Autoimmunerkrankungenoder nach einer Organtransplantation die größte Risikopopulation für PZNSL da. Die sogenanntenPost-Transplantation lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD) sind B-Zell Lymphome, die sich auf der Basis einerEBV-stimulierten B-Zell-Proliferation entwickeln. Insbesondere erhöhen Cyclosporin A, Tacrolimus undMycophenolatemofetil das Risiko für PTLD (O'Neill et al. 2007; Taylor et al. 2005). Bei Patienten unterImmunsuppressiva sollte deren Reduktion als erster therapeutischer Schritt erwogen werden. In der bisher größtenStudie bei PTLD–PZNSL wurden 34 Patienten retrospektiv analysiert, die mit Strahlentherapie, systemischerChemotherapie, Rituximab und/oder Virostatika behandelt wurden. Die Ansprechraten waren hoch und das medianeÜberleben betrug 47 Mo (Cavaliere et al. 2010). Diese Ergebnisse suggerieren, dass Patienten mit PTLD-PZNSLähnlich wie immunkompetente Patienten behandelt werden können, allerdings ist dabei das erhöhte Infektionsrisiko zubeachten.1.1.5.2 Ältere Patienten mit PZNSLDie Datenlage für diese Altersgruppe – wobei die untere Altersgrenze umstritten ist - ist dürftig, da ein höheresLebensalter in den meisten publizierten Studien ein Ausschlusskriterium war. Allerdings ist auch bei älteren Patienteneine HDMTX basierte Chemotherapie möglich, wenn die Nierenfunktion dies zulässt (Jahnke et al. 2005b). In der posthoc Analyse der G-PCNSL-SG1 waren bei den 126 Patienten 70 Jahre verglichen mit den Jüngeren dieAnsprechrate auf HDMTX-basierte Chemotherapie signifikant schlechter (44% versus 57; p 0.016), LeukopenieGrad III/IV häufiger (34% versus 21%, p 0.007) und die Todesrate unter Therapie höher (18% versus 11%; p 0.027). Das progressionsfeie Überleben war mit 4.0 versus 7.7 Monate kürzer (p 0.014), ebenso dasGesamtüberleben mit 12.5 versus 26.2 Mo (p 0.001). Ein besonders ausgeprägter Unterschied fand sich in derDauer des progressionsfreien Überlebens bei CR Patienten: 16.1 versus 35 Monate (p 0.024) (Roth et al, 2012). Ineiner Analyse von 24 Patienten über 80 Jahre, die unizentrisch betreut worden waren, erhielten 22 (92 %) einerHDMTX-basierte Chemotherapie: Ihr medianes Gesamtüberleben lag bei 8 Monaten, dieZweijahresüberlebens fraktion bei 33 %; 58 % der Patienten tolerierten die Therapie gut, bei den anderen tratüberwiegend eine gut beherrschbare Myelotoxizität auf (Welch et al. 2012). In einer multizentrischen Phase-II-Studiebei Patienten zwischen 65 und 79 Jahren mit HD-MTX, Procarbacin und Lomustin konnte eine Ansprechrate von 70,3% erreicht werden (Illerhaus et al 2009). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 78 Monaten betrug die 5-JahresÜberlebensrate 33 %. In einer Nachfolgestudie wurde das gleiche Protokoll unter Zugabe von Ritu- ximabmonozentrisch evaluiert. Hierbei zeigte sich bei 28 Patienten eine Ansprechrate von 82 % (64 % CR, 18 % PR) sowieein medianes Überleben von 17,5 Monaten. Bemerkenswert waren allerdings die deutlich besseren Ergebnisse fürPatienten unter 80 Jahre mit einem medianen Überleben von 29 Monaten (Fritsch et al. 2011). Im Allgemeinen wirdbei älteren PZNSL-Patienten eine HDMTX- Monotherapie oder eine HDMTX- basierte Polychemotherapie in Analogiezu den jüngeren PZNSL-Patienten empfohlen. Bei Kontraindikationen gegen HDMTX kann eine Therapie mitAlkylantien, z.B. nach dem PCV-Schema oder mit Temozolomid in Betracht gezogen oder eine Strahlentherapiedurchgeführt werden, die allerdings bei längerem Überleben ein im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie höheresRisiko einer Neurotoxizität birgt. Auch ein palliatives Strahlentherapiekonzept in moderater Dosierung zwischen 306

und 36 Gy in konventioneller Fraktionierung wie dies bei immunsupprimierten Patienten und bei Patienten nachVersagen einer Chemotherapie eingesetzt wurde (Corn et al. 1997, Nguyen et al. 2005) kann erwogen werden.1.1.5.3. Okulärer BefallBei gleichzeitiger zerebraler und okulärer Lymphom-Manifestation wird eine HDMTX-basierte systemischeChemotherapie analog dem PZNSL ohne okuläre Beteiligung empfohlen. Eine zusätzliche gezielte okuläre Therapie inForm einer okulären Bestrahlung oder intraokulärer MTX-Instillation führte in einer retrospektiven Analyse von 221Patienten (Grimm et al. 2008) zu einer Verlängerung des progressionsfreien, nicht jedoch des Gesamtüberlebens. Istdurch eine Chemotherapie keine CR zu erzielen, wird eine Bestrahlung der Orbita beidseits mit einer Gesamtdosisvon 36 Gy in konventioneller Fraktionierung mit 1,8 Gy pro Fraktion empfohlen, wobei das Zielvolumen Glaskörper,Retina und Uvea umfasst (Teckie et al., 2014). Bei einem isolierten okulären Befall kann zunächst eine lokale Therapiewie okuläre Bestrahlung oder intraokuläre Therapie mit MTX oder Rituximab durchgeführt und die systemischeTherapie aufgeschoben werden. In einer retrospektiven Studie an 83 Patienten war dieses Vorgehen mit keinerVerschlechterung der Langzeitergebnisse im Vergleich zur sofortigen systemischen Behandlung verbunden (Grimm etal 2007). Daten aus einer kleinen prospektiven unizentrischen Serie sprechen für eine sehr gute Wirksamkeit vonIfosfamid und Trofosfamid bei Patienten mit isoliertem okulären Befall (Jahnke et al 2005b).1.1.5.4. Therapie im RezidivEine verbindliche Empfehlung zur Rezidivtherapie ist nicht möglich. Sic

Definition und Klassifikation Begriffsdefinition Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind aggressive Non-Hodgkin-Lymphome, die bei Diagnosestellung auf das Gehirnparenchym, die Meningen und/oder das Rückenmark beschränkt sind. In ca. 10 % der Fälle sind die Augen in Form einer Retina-, Uv